科学家找到基因治疗新工具

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本报讯（记者张双虎）近日，华东师范大学生命科学学院教授李大力团队在《自然-生物技术》发表论文，报道了新型腺嘌呤颠换编辑工具AXBEs和ACBEs，证明了ACBEs在不同细胞系与小鼠胚胎中的高效性与精确性，其中产生的小鼠疾病模型等位基因突变高达100%。这为多元化的遗传操作和人类第二大类单核苷酸变异（SNVs）的基因治疗提供了新工具。

人类遗传疾病主要由基因突变造成，有25%的人类单碱基突变遗传疾病需要精准的腺嘌呤颠换编辑才能纠正，因此开发高效精准的腺嘌呤碱基编辑器具有重要意义。

碱基转换可通过碱基脱氨实现，而碱基颠换需要依赖无嘌呤无嘧啶（AP）位点的创建，随后进行碱基切除修复途径完成。研究人员希望寻找其他可将肌苷作为催化底物的酶。研究人员尝试将9种体外具有潜在肌苷切除活性的酶与腺苷脱氨酶融合，结果发现小鼠来源的烷基腺苷DNA糖苷酶（mAAG）可实现8.7%的碱基颠换。

研究人员经过大量内源性靶点评价及体外酶活实验发现，AXBE具有某种碱基背景序列偏好性。通过评估及检测发现，相比于传统系统，AXBE的脱靶明显降低，尤其是在RNA水平上降低了90%。

为提高腺嘌呤颠换编辑效率并扩大靶向范围，研究人员基于结构导向的理性设计和筛选鉴定出两个关键突变，极大提高了对其底物肌苷切除的活性，有效改善了颠换编辑的序列背景选择性。

“AXBEs带来丰富的密码子和氨基酸改变，未来更适用于分子进化、遗传筛选、谱系示踪等应用。”李大力说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41587-023-01821-9

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